Isporuka lijeka odnosi se na poboljšanje učinkovitosti i sigurnosti terapije dovođenjem prave doze pravog lijeka na pravo mjesto u pravoj brzini iu pravo vrijeme. Pristupi isporuci lijekova postoje stotinama godina; Egipatski liječnici stvorili su oralne tablete i masti, a liječnici su počeli koristiti intravenoznu primjenu nakon što je 1657. godine prvi put opisan krvožilni sustav. Tehnologije kontroliranog otpuštanja potječu iz sredine -1900. [1]
Prednosti korištenja sustava za isporuku lijeka uključuju: [1, 2]
• isporuka u dugim rokovima
• veća pogodnost za pacijenta
• isporuka lijekova koje je inače teško formulirati, kao što su velike biomolekule, slabo topivi lijekovi ili lijekovi s uskim terapijskim rasponom
• isporuka lijekova preko fizioloških barijera, na primjer kože, krvno-moždane barijere i krvno-retinalne barijere
• lokalizirana isporuka koja smanjuje sistemsku toksičnost i omogućuje niže doze lijekova.
Izazovi s kojima se suočava razvoj isporuke lijekova uključuju: [1-3]
• uključivanje i kontroliranje složenih rasporeda doziranja ili personaliziranog doziranja u sustav isporuke
• suočavanje s promjenjivim odgovorima na lijekove izazvanim periodičnim biološkim fluktuacijama
• davanje režima s više lijekova
• održavanje stabilnosti lijekova dok se drže u sustavu za isporuku.
Sustavi za isporuku lijekova kreću se od gelova i flastera, preko mikrosfera i nanočestica, do složenih uređaja kao što su vanjske ili implantirane pumpe i mikroelektromehanički sustavi (MEMS).
Uvod u mikroelektromehaničke sustave
MEMS su mali, integrirani uređaji koji kombiniraju električne i mehaničke komponente, a omogućeni su napretkom u mikrofluidici i minijaturizaciji elektronike. Oni se kreću od jednostavnih sustava bez pokretnih dijelova do vrlo složenih sustava. MEMS se mogu aseptički proizvesti korištenjem biokompatibilnih materijala i mogu se hermetički zatvoriti. MEMS lijekdostavauređaji se općenito sastoje od tri komponente: komore za lijek, mehanizma za otpuštanje lijeka i pakiranja, a mogu uključivati senzore, kanale, pumpe, ventile, igle, membrane i jedan ili više spremnika lijeka. [1-5]
MEMS uređaji mogu biti implantabilni ili nosivi, a imaju primjenu u kroničnim i dugotrajnim bolestima. Oni mogu dostaviti drogu na određena mjesta, a neki mogu dostaviti više od jedne droge. Oni s integriranim senzorima mogu prilagoditi stope isporuke pacijentovim potrebama na temelju otkrivanja vitalnih znakova ili biomarkera. [1, 5, 6]
MEMS su mali i lagani i lako se mogu integrirati u električne i elektroničke sklopove. MEMS uređaji mogu biti s napajanjem i bez napajanja. MEMS s napajanjem imaju malu potrošnju energije i mogu se napajati samostalno. Međutim, MEMS uređaji imaju brojne nedostatke. Oni mogu biti lomljivi i mogu pokvariti kao rezultat onečišćenja, zamora, trenja ili trošenja. [5]
MEMS isporuka lijekova bez napajanja
MEMS uređaji bez napajanja mogu biti manji od uređaja s napajanjem jer ne trebaju napajanje. Brzina njihove isporuke može se modificirati upotrebom različitih materijala ili formulacije lijeka, te svojstvima okoliša na mjestu isporuke. Međutim, oni mogu imati niske stope otpuštanja i samo sporo reagirati na vanjske podražaje. Brzina isporuke općenito se ne može promijeniti ili zaustaviti nakon primjene. Pristupi bez napajanja uključuju uređaje za pasivnu difuziju, osmotski tlak, hidrogelove i mikroiglice. [1]
Powered MEMS isporuka lijekova
MEMS uređaji s pogonom su složeniji i često veći od uređaja bez napajanja, ali imaju veće stope otpuštanja, brže odgovore i mogu se kontrolirati izvana. Mikropumpe mogu biti elektromagnetske, piezoelektrične, elektrostatske, termopneumatske, bimetalne, elektrokemijske ili koristiti toplinsku leguru/leguru za pamćenje oblika, među ostalim pristupima. [1]
Napajani uređaji za isporuku lijekova omogućuju liječnicima da precizno prilagode isporuku lijekova putem praćenja u stvarnom vremenu i fizičkih senzora. Na primjer, vanjski pankreas koji kombinira inzulinsku pumpu s kontinuiranim praćenjem glukoze može se programirati i nadzirati izvana putem pametnog telefona ili tableta. [1]
MEMS aplikacije: Dostava lijeka u mozak
Razvijanje učinkovitih tretmana za poremećaje središnjeg živčanog sustava, uključujući neurodegenerativne poremećaje, moždani udar i rak mozga, oslanja se na isporuku lijekova u mozak. Mozak je, međutim, vrlo učinkovito zaštićen krvno-moždanom barijerom, krvno-cerebrospinalnom tekućinskom barijerom i arahnoidnom barijerom, a njihovo prelaženje predstavlja izazov. MEMS sustavi koji su dovoljno mali da se mogu implantirati, mogu se kontrolirati izvana s velikom preciznošću i mogu isporučiti jedan ili više lijekova kao potencijalno rješenje. [7, 8]
Potencijalni pristupi za isporuku lijeka MEMS-u u mozak uključuju bežično kontroliranu elektrolitičku sondu koja bi mogla isporučiti lijek u regiju duboko u mozgu, intratumorsku isporuku lijeka za kemoterapiju u glioblastomu ili intrakranijsku isporuku lijeka na tumore mozga pomoću mekog biorazgradivog elektroničkog uređaja gdje se isporuka lijeka pokreće bežično, a zatim se MEMS biorazgrađuje nakon određenog vremenskog razdoblja. [9-11]
MEMS primjene: isporuka lijeka preko kože
Davanje lijekova preko kože je neinvazivan put i pogodan je za pacijente i njegovatelje. Stratum corneum je prva linija obrane tijela, zadržava vodu i štiti tijelo od patogena. Ovo čini transdermalnodostavaizazovan. Transdermalni flasteri koji uključuju materijale za prodor kemikalija mogu biti povezani s kožnim alergijama, upalom i iritacijom, a oni utječu na pridržavanje lijekova. [12]
Nizovi sastavljeni od stotina mikroiglica mogu prodrijeti kroz stratum corneum i bezbolno isporučiti lijekove transdermalno i intradermalno, uključujući male molekule, proteine, peptide, hormone, genetski materijal i cjepiva. Pristupi uključuju: [1, 3, 13]
• Čvrste mikroiglice izrađene od silicija, metala, stakla, keramike ili polimera mogu se koristiti za probijanje rožnatog sloja kako bi se poboljšala transdermalna apsorpcija putem flastera.
Čvrste mikroiglice obložene lijekom omogućuju otapanje lijeka u koži.
• Mikroiglice na bazi ugljikohidrata ili polimera sadrže lijek i razgrađuju se nakon umetanja, omogućujući lijeku da prodre u kožu.
• Šuplje mikroiglice, izrađene od silicija, metala ili stakla, djeluju kao kanal, isporučujući lijek iz spremnika.
• Mikroiglice hidrogela probijaju kožu i bubre, otpuštajući lijek.
Primjene MEMS-a: Dostava lijeka u oko
Poput mozga, oko je zaštićeno biološkim barijerama i porod je izazovan. Ex vivo uređaj koji radi pomoću vanjskog magnetskog polja potencijalno bi mogao isporučiti lijekove u bjeloočnicu, žilnicu i mrežnicu. [14] Mikroiglice također imaju potencijal za isporuku lijekova u oko. Proučavani pristupi uključuju flaster u obliku kontaktne leće s topivim iglama koje nose lijek, antibiotske krio-igle za bakterijske infekcije i mikroigle s nanočesticama za davanje lijekova u stražnji dio oka, olakšano iontoforezom. [13]
Reference
1. Cobo, A., R. Sheybani i E. Meng, MEMS: Omogućeni sustavi za dostavu lijekova. Adv Healthc Mater, 2015. 4(7): str. 969-82.
2. Mendoza, LAV, et al., Najnoviji napredak u mikro-elektro-mehaničkim uređajima za aplikacije kontroliranog otpuštanja lijekova. Front Bioeng Biotechnol, 2020. 8: str. 827.
3. Lee, HJ, et al., MEMS uređaji za isporuku lijekova. Adv Drug Deliv Rev, 2018. 128: str. 132-147.
4. Pandey, Y. i SP Singh, Nedavni napredak u bio-MEMS-u i buduće mogućnosti: pregled. Časopis The Institution of Engineers (Indija): Serija B, 2023. 104: str. 1377-1388.
5. Chircov, C. i AM Grumezescu, Mikroelektromehanički sustavi (MEMS) za biomedicinske primjene. Micromachines (Basel), 2022. 13(2).
6. Mishra, A., Trendovi tržišta u razvoju za uređaje za dostavu lijekova. Leader u isporuci lijekova, 5. listopada 2023. Dostupno na: https://www.drugdeliveryleader.com/doc/emerging-market-trends-for-drug-delivery-devices-0001.
7. Tian, M., Z. Ma i GZ Yang, Mikro/nanosustavi za kontroliranu dostavu lijekova u mozak. Inovacija (Camb), 2024. 5(1): str. 100548.
8. Villarruel Mendoza, LA, et al., Nedavni napredak u mikro-elektro-mehaničkim uređajima za aplikacije kontroliranog otpuštanja lijekova. Front Bioeng Biotechnol, 2020. 8: str. 827.
9. Yoon, Y., et al., Sustav neuralne sonde za bihevioralnu neurofarmakologiju dvosmjernom bežičnom dostavom lijeka i elektrofiziologijom kod miševa u društvenoj interakciji. Nat Commun, 2022. 13(1): str. 5521.
10. Saxena, V., DNAtrix potpisuje ugovor o korištenju Alcyone MEMS platforme za izravnu isporuku lijeka u glioblastom. Fierce Pharma, 26. svibnja 2015. Dostupno na: https://www.fiercepharma.com/drug-delivery/dnatrix-signs-agreement-to-utilize-alcyone-s-mems-platform-for-direct-drug-delivery.
11. Cicha, I., et al., Biosenzorski integrirani sustavi za dostavu lijekova kao novi materijali za biomedicinske primjene. Biomolekule, 2022. 12(9).
12. Murphrey, MB, JH Miao i PM Zito, Histologija, Stratum Corneum, u StatPearls. 2024.: Otok s blagom (FL).
13. Umeyor, CE, et al., Biomimetičke mikroigle: Istraživanje nedavnog napretka na mikroproizvedenom sustavu za preciznu isporuku lijekova, peptida i proteina. Future Journal of Pharmaceutical Sciences, 2023. 9: str. 103.
14. Pirmoradi, FN, et al., Kontrolirana isporuka antiangiogenog lijeka u tkivo ljudskog oka pomoću Mems uređaja. 2013 IEEE 26th Int Conf Micro Electro Mech Syst MEMS 2013 (2013), 2013. 2013.